Artrose

Artrose: quem viver terá.

Resumo

-  Sinônimos: artrose, osteoartrose, osteoartrite

-  O que é: É o processo decorrente do desgaste e envelhecimento das articulações.

-  Não confundir com: artrite (processo originalmente inflamatório, com várias causas, como autoimunidade, gota, trauma, infecção, etc).

-  Sintomas: De nenhum à dor, inchaço e disfunção limitante das articulações afetadas.

-  Causas: envelhecimento, qualquer processo que cause sobrecarga ou lesões nas articulações, tendências genéticas.

-  Quem tem: em graus variados, todas as pessoas. Começamos a envelhecer no dia em que nascemos.

Introdução

Artrose, osteoartrose, osteoartrite. São sinônimos para designar a condição “reumática” mais frequente. Ela é considerada a primeira causa de incapacidade física em adultos no mundo. Estima-se que cerca de 10% dos indivíduos acima de 55 anos tenham que limitar suas atividades devido a este processo [1]. Todos os animais que possuem ossos estão sujeitos a desenvolver artrose. Quem viver terá! O presente artigo visa esclarecer o que é artrose, quais suas causas e o que existe de conhecimento atual no sentido de diminuir seu aparecimento, sua velocidade e seus sintomas.

O que é artrose

Artrose é o processo decorrente do desgaste e do envelhecimento das articulações, e também da tentativa do corpo de reparar estes danos.

Porque acontece?

As articulações sofrem diariamente o impacto e o atrito decorrentes de nossas atividades físicas. Mesmo as atividades normais levam a traumas e desgastes em sua cartilagem, que são prontamente reparadas pelo tecido vivo que a compõem. A artrose acontece na medida em que a reparação é menor do que a destruição, ou quando a reparação é inadequada.

São causas de aumento do desgaste: qualquer processo que cause traumas mais intensos ou constantes, como obesidade, frouxidão dos ligamentos, atividades intensas e repetitivas, alterações da anatomia normal, presença de corpo ou objeto dentro da articulação.

A inflamação é ao mesmo tempo causa e consequência da artrose. Processos inflamatórios como artrites (artrite reumatoide, gota, infecções articulares, etc) levam à destruição acelerada da articulação, levando então à artrose acelerada. Na artrose comum, a perda da arquitetura e da composição normal dos componentes da articulação leva a um aumento do atrito e dos traumas durante a mobilização, o que gera inflamação, que acelera o desgaste, fechando um ciclo vicioso. Portanto em toda artrose há um certo grau de inflamação, com ampla variação entre os indivíduos. As causas determinantes da intensidade da articulação não são bem compreendidas, mas certamente sofrem alguma influência genética. Quando a inflamação é intensa (e a destruição acelerada) denomina-se o processo de “artrose erosiva” ou “artrose inflamatória”.

O envelhecimento leva a diminuição do metabolismo em geral, e da capacidade de regeneração de todos os tecidos, incluindo das cartilagens articulares. Com ele há uma mudança na composição e na hidratação da cartilagem, que fica mais frágil. Os tecidos produtores do lubrificante natural das articulações também perdem sua eficiência, acelerando o desgaste. A velocidade com que isso acontece varia imensamente entre os indivíduos, e este processo também é mal entendido e parece estar sujeito a influências genéticas.

Quando a cartilagem não mais consegue superar as agressões elas se transmitem para o osso subjacente, que tenta se defender produzindo mais osso. O resultado deste processo são os “osteófitos”, ou saliências ósseas que nas mãos levam àquele alargamento das juntas (nódulos de Heberden e Bouchard) e na coluna ao famosos “bicos de papagaio”. Este mecanismo visa estabilizar a articulação e protege-la de mais trauma, mas nem sempre é eficaz e ocasionalmente apenas causa mais trauma e limitação.

Interessantemente, parece existir uma relação entre artrose e hiper-motilidade (pessoas, geralmente mulheres, que têm articulações mais frouxas e abundam em alongamento). Imagina-se que isso aconteça por 2 motivos: 1) os ligamentos são feitos basicamente do mesmo material que as cartilagens, portanto ligamentos frouxos é igual a cartilagens frouxas. 2) ligamentos mais frouxos não protegem adequadamente as articulações, que sofrem mais traumas. Então porque existem tantas mulheres com esta hipermotilidade? A resposta parece ser: porque a frouxidão ligamentar favorece o parto, de forma que esta característica teria sido amplamente selecionada em mulheres durante a evolução, mas menos em homens.

Em que partes do corpo a artrose acontece?

Ela pode acontecer em qualquer articulação do corpo, mas tem predileção por algumas em específico.

Existem 2 processos de artrose distintos, a artrose das juntas pequenas das mãos e pés (tipicamente as das pontas dos dedos) e a artrose de grandes articulações como quadris e joelhos. A primeira é bastante geneticamente determinada. Pessoas que têm parentes próximos com mãos e pés artróticos têm chances bem maiores de vir a tê-los. O segundo tipo é mais ligado à sobrecarga e à obesidade.

Algumas articulações classicamente sofrem bem menos de artrose, como os punhos, cotovelos, metacarpo-falangenas (as articulações entre os dedos e as mãos). A presença de artrose importante nestas articulações clama a investigação de algum processo patológico desencadeante.

Quais são os sintomas da artrose?

Graus diferentes de artrose dão sintomas diferentes. Além disto, as pessoas têm graus muito variados de sensibilidade à artrose. Um mesmo grau de artrose pode causar imenso desconforto em algumas pessoas e nenhum desconforto em outras. Os sintomas mais comuns são: dor, alargamento da articulação, inflamação (calor, inchaço), limitação do movimento. Nem sempre é fácil diferenciar a artrose da artrite (processo originalmente inflamatório, com várias causas, como autoimunidade, gota, trauma, infecção). Uma dica é a característica da dor. Na artrose a dor tipicamente é pior no início do movimento e que melhora rapidamente, em segundos a minutos, “quando a junta esquenta”. Na artrite o tempo para a articulação “esquentar” é maior (minutos a horas). O local de acometimento também é outra dica. Nas mãos, a artrose quase sempre acomete mais as juntas das pontas dos dedos do que as outras. São raros os processos inflamatórios (artrites) que acometem estas articulações (gota, artrite psoriática). Independentemente das “dicas”, cabe ao médico diferenciar estes processos.

Como se previne a artrose?

Não se pode completamente evitar a artrose, assim como não se pode evitar o envelhecimento. No entanto pode-se minimizar, dentro de nossa tendência individual, o avanço deste processo. Primeiramente deve-se evitar a obesidade. Ela é o certamente o processo mais associado à artrose de quadril, joelhos e tornozelos (as articulações que aguentam o peso) [2]. Em um estudo, a perda de apenas 4 quilos e meio, ao longo de 10 anos, diminuiu o risco de desenvolver artrose em 50% [3]. Em segundo lugar deve-se cuidar do corpo. Os músculos, junto com os ligamentos, são os principais estabilizadores das articulações. Músculos flácidos levam a articulações instáveis e mais sujeitas a traumas e sobrecargas. Interessantemente, o desbalanço entre musculaturas também levam a alterações na função articular. Assim, o fortalecimento muscular deve contemplar todos os grupos musculares igualmente. Vícios de postura são grandes causadores de artrose, em especial de coluna. A consciência corporal, alongamentos e atividades físicas balanceadas, Yoga, Pilates e RPG, entre outros, são meios de corrigir estes vícios. Traumas desnecessários devem ser evitados! Algumas atividades físicas são clássicos destruidores de articulações, como o futebol, a ginástica olímpica, o tênis, etc. Isso não quer dizer que você não deva praticar estes esportes, seria como deixar de viver para evitar a morte. Apenas leve em consideração o potencial destrutivo das atividades de impacto e minimize seus danos com o uso de calçados adequados, fortalecimento muscular, aperfeiçoamento da técnica e evitando choques e traumas desnecessários. Não há evidências de que nenhuma alimentação em específico seja melhor que outra na prevenção de artrose, no entanto uma alimentação balanceada é necessária para a produção adequada de cartilagem e seu lubrificante, e uma alimentação consciente é necessária para evitar o ganho de peso.

Como se trata a artrose?

Veremos a baixo que o tratamento medicamentoso para artrose tem várias limitações. Portanto o tratamento não medicamentoso merece destaque.

Tratamento não medicamentoso

Perda de peso

Vimos que obesidade está ligada ao desenvolvimento de artrose, mas a perda de peso é eficaz em reduzir os sintomas? A resposta é sim. Mesmos perdas de peso modestas são eficazes em reduzir a dor. Em um estudo, 316 pacientes com sobrepeso e artrose de joelhos foram sorteados para receber educação sobre bem-viver, dieta, exercícios físicos ou ambos. A combinação de dieta e exercícios foi a mais eficaz, com melhora da dor e disfunção [4].

Exercícios físicos aeróbicos

A relação entre exercícios físicos e artrose sempre foi controversa. Por um lado o uso das articulações danificadas poderia causar mais desgaste, dor e inflamação. Por outro, os pacientes com artrose frequentemente possuem deficiências na marcha, alongamento, flexibilidade, capacidade aeróbica e força que poderiam ser melhoradas com exercícios. Ainda, a realização de atividades físicas e a melhora progressiva da performance podem ser um grande estímulo psicológico a este paciente cuja vida é frequentemente muito limitada. Em um estudo, 102 pacientes com artrose de joelhos foi sorteado para receber um programa supervisionado de caminhada e educação ou o tratamento médico de rotina. O grupo da caminhada apresentou 39% de melhora na capacidade física e 27% de melhora na dor, enquanto nenhuma mudança ocorreu no outro grupo [5]. Em uma metanálise (estudo que usa métodos estatísticos para unir dados de vários estudos pequenos na tentativa de obter resultados mais confiáveis), cada uma das intervenções estudadas teve um baixo impacto nos sintomas da artrose. Entretanto exercícios aeróbicos foi a atividade individualmente mais eficaz [6]. Nem todos os estudos são tão otimistas, no entanto. Portanto exercícios físicos aeróbicos devem ser incentivados, mas realizados com supervisão direta e individualizados para minimizar danos e otimizar ganhos. Os pacientes são encorajados a “aquecerem” antes dos exercícios, com alongamentos para promover circulação sanguínea adequada, e desencorajados a correr ou subir escadas (como forma de exercícios) para evitar a sobrecarga dos joelhos.

Exercícios de baixo impacto

Exercícios de baixo impacto como natação, hidroginástica, bicicleta, caminhada e Tai Chi ajudam a desenvolver força muscular (que protege as articulações) sem tanto agredi-las. Em um pequeno estudo, com 40 pacientes com artrose de joelhos, metade foi sorteados para receber 12 semanas de Tai Chi e a outra metade 12 semanas de educação nutricional e alongamentos. Ambos os grupos melhoraram os índices de dor (WOMAC), mas no grupo Tai Chi eles caíram de 220 para 70 e no outro de 220 para 150 [7]. Exercícios de baixo impacto são preferíveis aos demais para artrose, salvo raras exceções. Exercícios na água são particularmente benéficos para pacientes com artrite grave, pacientes obesos, ou com muito pouco condicionamento físico [8].

Musculação

Musculação tem o poder de reverter a atrofia muscular ligada à artrose e à inatividade, e desta forma proteger a articulação. Outra vantagem desta abordagem é a possibilidade de ser realizada inclusive por indivíduos que tenham dificuldades de exercer atividades aeróbicas, como cardíacos e portadores de disfunções físicas e neurológicas. Exercícios de musculação individualizados são benéficos desde que isométricos (força contínua, mas sem, ou com muito pouco, movimento articular), em especial para aqueles com inflamação articular. Lembrar que o desbalanço da musculatura é causa de desgaste tanto quanto a atrofia, de forma que os grupos musculares antagônicos devem ser igualmente contemplados.

Fisioterapia

Existem evidencias crescentes e a crença em geral de que fisioterapia pode melhorar a dor e a evolução da artrose. Esta modalidade, na verdade, inclui todas as outras já referidas (alongamento, fortalecimento, atividade aeróbica), direcionadas para as necessidades do paciente, e também outros métodos como calor local, ultrassom, infravermelho (voltadas para a diminuição da inflamação), a manipulação manual (massagens, massoterapia, etc) e atenção pessoal e psicológica. No Brasil, no entanto, estes profissionais são frequentemente muito mal remunerados (3 reais a hora pelo SUS e não muito mais que isso por muitos convênios), o que inviabiliza a atenção requerida para o tratamento da artrose.

Calçados e palmilhas

Calçados e palmilhas podem ajudar nos sintomas e possivelmente retardar a evolução da artrose, principalmente em joelhos e tornozelos, mas também possivelmente em quadril. Calçados com acolchoamento ou palmilhas de material visco-elástico, como o silicone ou as sorboplanas®, diminuem diretamente o impacto das atividades físicas. Pequenos saltos (2,5 a 4 cms) reduzem a pressão da patela sobre o fêmur, protegendo esta articulação. Recentemente voltaram à moda os calçados “em mata-borrão”, cujas solas são curvas, permitindo um movimento de pêndulo ao andar, também diminuindo o impacto desta atividade.

Acupuntura

Apesar de bastante prescrita e procurada, existem poucos estudos razoavelmente desenhados avaliando acupuntura para artrose. Um metanálise recente concluiu que “acupuntura é ligeiramente melhor do que pinçamento placebo no alívio da dor”. Alguns pacientes relatam boa melhora, no entanto.

Existem medicações para tratar a artrose?

Sim, existem muitas. Mas aqui vale a máxima “se existem muitas é porque nenhuma é boa”. Na verdade nenhum tratamento provou em estudos grandes e bem feitos realmente modificar o curso da artrose. No entanto a falta de prova de eficácia não é igual à prova da ineficácia. Estudos grandes e bem feitos são difíceis, demorados e caros. Portanto poucos foram realizados e todos esbarram na dificuldade de quantificar a evolução da doença. Como já foi mencionado, a dor e os sintomas são imensamente variáveis entre indivíduo e são maus indicativos da progressão do processo. As alterações no raio-x são muito grosseiras, pouco sensíveis e amplamente sujeita a subjetividades de interpretação entre diferentes radiologistas. Um dado interessante é que apenas placebo consegue causar melhora dos sintomas em até 30% dos indivíduos. Portanto a ação de uma medida só deve ser considerada efetiva se comparada com placebo. A despeito da falta de evidências científicas, diversas medicações são largamente usadas como auto-medicação ou prescritas por reumatologistas. Isto é feito em parte para “tratar” a angústia de não se fazer nada, mas também porque médicos e pacientes na prática frequentemente têm uma impressão diferente da apontada pelos estudos: de que há melhora dos sintomas com a medicação e que há a piora com a retirada dela, ou com a substituição por placebo. A maior parte destas medicações não tem efeito analgésico ou antinflamatório. Porque, então, elas fariam diferença? Será que há efeitos benéficos que não puderam ser bem avaliados cientificamente em função das dificuldades do método? Enquanto houver dúvida haverá a tentativa de tratamento. Outro dado relevante é que cada uma das drogas age (ou agiria) por mecanismos diferentes, portanto teoricamente a soma delas seria sinérgica (benéfica). Nenhum estudo testou a soma de medicações (a exceção apenas de glucosamina com condroitina) contra o placebo. Outra margem para dúvidas.

A seguir, um resumo das principais drogas frequentemente utilizadas:

Analgésicos

Em função da falta de evidências claras do benefício de drogas no curso da artrose, a maioria (senão todas) das diretrizes nacionais e internacionais apontam os analgésicos não opióides como a primeira linha de drogas a serem prescritas para a artrose. Diferentemente dos antinflamatório, estas drogas geralmente são seguras para o uso contínuo (nas doses aqui descritas), mesmo em pacientes idosos e com diversas comorbidades. No Brasil podemos optar entre o paracetamol (500 e 750mg, que pode ser tomado até de 6 em 6 horas) ou a dipirona (500mg, também de 6 em 6 horas). Suas limitações consistem na eficácia no controle dos sintomas (moderada na melhor das hipóteses), e posologia (4 vezes ao dia).

Analgésicos opióides

Os analgésicos opióides (tramadol, oxicodona, dolantina, morfina, fentanyl) não devem ser usados por longos períodos por efeitos colaterais, dependência química e perda de eficácia. No entanto ocasionalmente são usados durante “crises” dolorosas.

Antinflamatórios (não corticoides)

São mais eficazes que os analgésicos no controle da dor, e são frequentemente utilizados quando estes deixam de funcionar. É possível, ainda, que os antinflamatórios tenham efeitos na artrose além do controle da dor. A inflamação é parte do ciclo vicioso que em última análise leva à destruição articular, e sua inibição poderia ter efeito retardador do processo [9,10].

No entanto os efeitos colaterais de seu uso prolongado, mesmo com as doses habituais, são bem conhecidos e potencialmente fatais, incluindo gastrite, úlcera gástrica, sangramento digestivo, insuficiência renal (na maioria das vezes irreversível), hepatite medicamentosa. Um agravante é que a população que mais tem artrose, os idosos, é a que mais está sujeita a seus efeitos colaterais. Aqui vale pontuar que, mesmo sendo estas medicações vendidas sem prescrição, os antinflamatórios não devem ser usados por períodos maiores que poucos dias, exceto se prescrito por médicos após cuidadosa avaliação clínica e laboratorial. Indivíduos com disfunção parcial dos rins (apenas diagnosticável com exames laboratoriais) não devem usar estas medicações.

Existem ainda os antinflamatórios tópicos, em forma de gel, que são seguros e aparentemente de alguma eficácia.

Corticóides via oral

Seus efeitos colaterais em longo prazo são também amplamente conhecidos e incluem ganho de peso, osteoporose, catarata, glaucoma, diabetes, fraqueza muscular progressiva, entre outros. Possuem ainda os mesmos efeitos colaterais gastro-intestinais e renais que os antinflamatórios comuns, se bem que bem menos frequentes. Seu uso crônico em baixas doses, na artrose, só deve ser cogitado quando os benefícios claramente superam os riscos. Não deve ser utilizada sem prescrição médica. Em “crises inflamatórias”, no entanto, podem ser de grande ajuda, por curtos períodos.

Glucosamina e condroitina

São considerados suplementos alimentares e largamente utilizados para artrose de grandes articulações. A ideia por trás destas substâncias é a que, sendo estes dois componentes básicos da cartilagem e de seu lubrificante, sua super-oferta poderia ajudar a reconstrui-la lubrifica-la. Ainda mais em idosos, nos quais a absorção intestinal destas substâncias nas quantidades normalmente presentes nos alimentos é diminuída. No entanto muita controvérsia existe sobre a eficácia desta abordagem. O balanço das evidências baseadas em trabalhos de boa qualidade sugere pequeno ou nenhum beneficio em seu uso [11-13] (como na maioria das outras medidas para artrose, diga-se de passagem). Ao mesmo tempo não parece haver qualquer risco associado ao seu uso, exceto por discretas e ocasionais indisposições gastro-intestinais. A glicosamina deve, no entanto, ser evitada em indivíduos alérgico a frutos do mar, por derivar da casca do camarão.

Cloroquina

As cloroquinas (hidroxicloroquina e difosfato de cloroquina) são derivados do quinino, planta usada há milênios pelos índios americanos no tratamento da malária. Sabe-se que estas substâncias têm também efeitos imunomoduladores (controladores do sitema imune), pelos quais são usadas em doenças como o lúpus e a artrite reumatoide. Nestas doenças as cloroquinas auxiliam na prevenção do dano articular. O uso empírico das cloroquinas na artrose é baseado na ideia de que aqui também há inflamação e a participação do sistema imune, apesar de bem menos centrais.  Existem, no entanto, bem poucas evidências científicas respaldando este uso. Em uma série de casos, 6 dos 8 pacientes com artrose erosiva não respondedora a antinflamatórios melhoram com a hidroxicloroquina [14]. No Brasil estas substâncias são amplamente utilizadas por reumatologistas, principalmente para artrose erosiva de mãos, com uma impressão geral positiva. O difosfato de cloroquina deposita-se em muitos dos tecidos de nosso corpo, incluindo o fundo de olho e o aparelho auditivo, e pode em alguns casos e sempre após um longo período de uso (maior que um ano), causar diminuição da visão e da audição. Seu uso é seguro, desde que acompanhamento seriado (6 em 6 meses) seja feita com oftalmo e otorrinolaringologista. Este efeito colateral não parece acontecer com a hidroxicloroquina, o que justifica seu maior uso, a despeito de aparente menor eficácia e maior custo.

Diacereína

A diacereína é um composto originalmente extraído do ruibarbo, uma planta comestível largamente conhecida fora do Brasil. Ela é metabilizada em outra substância, o ácido clássico que tem propriedades antinflamatórias e analgésicas (diminui a produção de interleucina-1 e estimula a produção de prostaglandina E2). Uma revisão sistemática de 2006 incluindo diversos trabalhos que junto compreendiam 2069 pacientes com artrose notou um modesto, mas estatisticamente significante, beneficio da diacereína comparada com placebo [15]. Seu efeito colateral mais comum é diarreia, e ela deixa a urina com cor avermelhada.

Colchicina

Empresta-se da gota o uso de colchicina na artrose. Esta substância tem o poder e estabilizar o micro-esqueleto das nossas células, dificultando que leucócitos (células do sistema imune) desloquem-se até o sítio inflamatório ou lá despejem substâncias pró-inflamatórias. Na gota o causador da inflamação é o cristal de ácido úrico. Na artrose pode haver cristais de pirofosfato de cálcio, tanto como consequência como. É nesta condição (artrose associada à depósito de cristais, ou pseudogota) quando a colchicina é mais frequentemente utilizada[16]. Em um pequeno estudo com 10 pacientes com pseudogota esta substância foi eficaz em reduzir o número de ataques [17]. Na artrose de joelhos, 36 pacientes foram sorteados para receber apenas antinflamatórios (e placebo) ou antinflamatórios e colchicina. O segundo grupo apresentou melhora dos índices de dor cerca de 30% maiores [18]. O efeito colateral mais comum desta substância (mas não o mais grave) é diarreia.

Corticoides intra-articular

A injeção de corticoide intra-articular pode ser apropriada em pacientes com artrose e inflamação em apenas 1 ou poucas articulações e que falharam em apresentar melhora (ou têm contra-indicações) com analgésicos e antinflamatórios orais. O controle dos sintomas é bastante eficaz e documentado em estudos bem desenhados e pode durar até 3 meses [19]. No entanto esta prática esbarra em algumas limitações: articulações diferentes do joelho não são tão fáceis de serem puncionadas; injeções seriadas de corticoide pode resultar na frouxidão de ligamentos e atrofia de tecidos. Sempre que possível o procedimento deve ser guiado por ultrassom, principalmente em articulações diferentes do joelho, e o máximo de cuidado deve ser tomado para minimizar a chance de se causar uma infecção bacteriana com a punção. Antes de se injetar a cortisona deve-se sempre aspirar possíveis líquidos intra-articulares e envia-los para cultura e pesquisa de microrganismos, em especial se infecção é suspeitada.

Ácido Hialurônico intra-articular

Ácido hialurônico é uma longuíssima molécula normalmente constituinte do líquido que lubrifica as articulações (líquido sinovial). A injeção desta substância em articulações artróticas, em particular os joelhos, foi estudada por grupos patrocinados pelos laboratórios fabricantes, e mostrou-se capaz de aliviar os sintomas mais que placebo ou antinflamatórios orais [20]. O alívio dos sintomas parece ser duradouro, mas múltiplas injeções são necessárias.

Referências:

1.         Peat G, McCarney R, Croft P. Knee pain and osteoarthritis in older adults: a review of community burden and current use of primary health care. Ann Rheum Dis 2001; 60:91.

2.         Concoff, AL, Singh, R, Klarhman, D, et al. A clinical algorithim for identifying occult crystalline disease in patients with osteoarthritis (abstract). Arthritis Rheum 1997; 40:S239.

3.         Jordan KM, Arden NK, Doherty M, et al. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003; 62:1145.

4.         Towheed TE, Maxwell L, Judd MG, et al. Acetaminophen for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev 2006; :CD004257.

5.         Dougados M, Nguyen M, Listrat V, Amor B. High molecular weight sodium hyaluronate (hyalectin) in osteoarthritis of the knee: a 1 year placebo-controlled trial. Osteoarthritis Cartilage 1993; 1:97.

6.         Biggee BA, Blinn CM, McAlindon TE, et al. Low levels of human serum glucosamine after ingestion of glucosamine sulphate relative to capability for peripheral effectiveness. Ann Rheum Dis 2006; 65:222.

7.         Pullman-Mooar, S, Mooar, P, Sieck, M, et al. Are there distinctive inflammatory flares of synovitis after hylan GF intra-articular injections? (abstract). Arthritis Rheum 1999; 42(Suppl 9):S295.

8.         Wandel S, Jüni P, Tendal B, et al. Effects of glucosamine, chondroitin, or placebo in patients with osteoarthritis of hip or knee: network meta-analysis. BMJ 2010; 341:c4675.

9.         Amin AR, Attur M, Patel RN, et al. Superinduction of cyclooxygenase-2 activity in human osteoarthritis-affected cartilage. Influence of nitric oxide. J Clin Invest 1997; 99:1231.

10.       Li X, Afif H, Cheng S, et al. Expression and regulation of microsomal prostaglandin E synthase-1 in human osteoarthritic cartilage and chondrocytes. J Rheumatol 2005; 32:887.

11.       Clegg DO, Reda DJ, Harris CL, et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med 2006; 354:795.

12.       Sawitzke AD, Shi H, Finco MF, et al. Clinical efficacy and safety of glucosamine, chondroitin sulphate, their combination, celecoxib or placebo taken to treat osteoarthritis of the knee: 2-year results from GAIT. Ann Rheum Dis 2010; 69:1459.

13.       Wandel S, Jüni P, Tendal B, et al. Effects of glucosamine, chondroitin, or placebo in patients with osteoarthritis of hip or knee: network meta-analysis. BMJ 2010; 341:c4675.

14.       Bryant LR, des Rosier KF, Carpenter MT. Hydroxychloroquine in the treatment of erosive osteoarthritis. J Rheumatol 1995; 22:1527.

15.     Diacerein for osteoarthritis.AUFidelix TS, Soares BG, Trevisani VFSOCochrane Database Syst Rev. 2006

16.       Klashman, DJ, Moreland, LW, Ike, RW, Kalunian, KC. Occult presence of CPPD crystals in patients undergoing arthroscopic knee irrigation for refractory pain related to osteoarthritis (abstract). Arthritis Rheum 1994; 37:S240.

17.       Alvarellos A, Spilberg I. Colchicine prophylaxis in pseudogout. J Rheumatol 1986; 13:804.

18.       Das SK, Ramakrishnan S, Mishra K, et al. A randomized controlled trial to evaluate the slow-acting symptom-modifying effects of colchicine in osteoarthritis of the knee: a preliminary report. Arthritis Rheum 2002; 47:280.

19.       Lambert RG, Hutchings EJ, Grace MG, et al. Steroid injection for osteoarthritis of the hip: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2007; 56:2278.

20.       Intra-Articular Injections for osteoarthritis of the Knee. Med Lett Drug Ther 2006; 48:25.